Érythromycine 102

+

Les macrolides antibiotiques macrolides ont en général un grand noyau de lactone dans leur structure et sont beaucoup plus efficaces contre les bactéries gram-positives que des bactéries Gram-négatives. Ils sont également actifs contre les mycoplasmes et certaines rickettsies. (Voir aussi les antibiotiques macrolides polyéniques.) Classes macrolides se répartissent en trois catégories, en fonction de la taille de l'anneau de lactone macrocyclique. Aucun groupe d'anneau 12 chaînons est utilisé cliniquement. Érythromycine et l'oléandomycine étroitement liés et troléandomycine appartiennent au groupe cyclique à 14 chaînons. Azithromycine (synthétisé à partir de l'érythromycine) et gamithromycine sont membres 15 anneaux, une sous-classe appelée azalides. Dans le groupe 16 chaînons, spiramycine, josamycine, tylosine et tilmicosine (synthétisé à partir de tylosine), sont utilisés cliniquement. Tulathromycine contient trois anneaux amine et est classé comme un triamilides. Kétolides, qui comprennent la tylosine et la spiramycine, sont macrolides étroitement liées. Propriétés générales A macrolide est en fait un mélange complexe d'antibiotiques analogues qui diffèrent les unes des autres en ce qui concerne les substitutions chimiques sur les différents atomes de carbone dans la structure et des sucres aminés et les sucres neutres. Par exemple, l'érythromycine est principalement érythromycine A, mais B, C, D et E formes peuvent également être inclus dans la préparation. Les antibiotiques macrolides sont des substances incolores, cristallines. Ils contiennent un groupe diméthylamino, ce qui les rend basique. Bien qu'ils soient peu soluble, ils ne se dissolvent dans plusieurs solvants organiques polaires. Les macrolides sont souvent inactivés dans basique (pH 4 pour l'érythromycine). Les groupes fonctionnels multiples permettent de leur faire subir un grand nombre de réactions chimiques. formes ester plus stables, par exemple, par acétylation, estolates, le lactobionate, les succinates, les propionates, et les stéarates sont couramment utilisés dans des préparations pharmaceutiques. Antimicrobial Mode d'action de l'activité antimicrobienne Le mécanisme semble être le même pour tous les macrolides. Ils interfèrent avec la synthèse des protéines en se liant de façon réversible à la sous-unité 50S du ribosome. Ils semblent se lier au site donneur, empêchant ainsi la translocation nécessaire pour maintenir la chaîne peptidique en croissance. L'effet se limite essentiellement à division rapide des bactéries et des mycoplasmes. Les macrolides sont considérés comme étant bactériostatique mais démontrer une activité bactéricide à des concentrations élevées. Les macrolides sont beaucoup plus actifs dans des gammes de pH plus élevé (7,88). Les macrolides sont considérés comme dépendant du temps en termes d'efficacité antimicrobienne. Les macrolides semblent avoir des effets immunomodulateurs utiles pour traiter les infections respiratoires, en particulier ceux qui sont associés à Pseudomonas aeruginosa. sur la base de l'efficacité à des doses (concentrations) considérées comme inefficaces contre les bactéries sensibles. Bactérienne Manque de résistance de la paroi cellulaire perméabilité rend la plupart des organismes gram-négatives intrinsèquement résistantes aux macrolides. Il y a quelques exceptions, et les formes gram-négatives sans parois cellulaires sont habituellement sensibles. Résistance aux macrolides à Gram positif organismes résulte de modifications dans la structure du ribosome (site cible méthylation ou mutation) et perte d'affinité macrolide. Résultats de la méthylation post-traductionnelles dans la résistance croisée aux lincosamides et streptogramines. la résistance de macrolides peut être intrinsèque ou plasmidique et constitutive ou inductible, il peut se développer rapidement (érythromycine) ou lentement (tylosine) et se traduit généralement par une résistance croisée entre les macrolides. Efflux des cellules est un deuxième mécanisme de résistance important pour certains membres de cette classe, comme il est, moins fréquemment, la drogue inactivation. Antimicrobial Spectra macrolides sont actifs contre la plupart des bactéries aérobies et anaérobies gram-positives, bien qu'il y ait des variations considérables quant à la puissance et l'activité. D'une manière générale, les macrolides sont pas actifs contre les bactéries Gram-négatives, mais certaines souches de Pasteurella. Haemophilus. et Neisseria spp peut être sensible. Les exceptions incluent tilmicosine, gamithromycine et tulathromycine, dont les spectres sont caractérisés comme plus large et comprennent Mannheimia haemolytica et Pasteurella multocida. ainsi que les bactéries Gram-négatives mentionnées ci-dessus. Helicobacter est aussi généralement inclus dans le spectre. Azithromycine, dérivé de l'érythromycine, comprend Bordetella dans son spectre. Bacteroides fragilis souches sont moyennement sensible aux macrolides. Les macrolides sont actifs contre les mycobactéries atypiques, Mycobacterium. Mycoplasmes. Chlamydia. et Rickettsia spp mais pas contre les protozoaires ou des champignons. En synergie in vitro est vu avec céfamandole (contre B fragilis), ampicilline (contre Nocardia asteroides), et la rifampicine (contre Rhodococcus equi). Caractéristiques pharmacocinétiques Absorption Les macrolides sont facilement absorbés par le tractus gastro-intestinal, sinon inactivé par l'acide gastrique. Les préparations orales sont souvent à enrobage entérique, ou des sels ou des esters (tels que le stéarate, le lactobionate, glucoheptate, propionate et éthylsuccinate) stables sont utilisés. Les concentrations plasmatiques de pointe dans les 12 heures dans la plupart des cas, même si les modèles d'absorption peut être erratique en raison de la présence de nourriture et peuvent dépendre du sel ou ester utilisé. L'absorption de la ruminoreticulum est habituellement retardée et est peu fiable. Érythromycine et tylosine peuvent également être administrés IV ou IM. Tilmicosin, gamithromycine et tulathromycine sont administrés SC, sauf chez le porc, pour lequel un oral tilmicosine préparation est disponible. Absorption après l'injection est rapide, mais la douleur et l'enflure peut se développer au niveau des sites d'injection. Macrolides de distribution deviennent largement distribués dans les tissus, et les concentrations sont à peu près les mêmes que dans le plasma, ou même plus dans certains cas. Ils accumulent en fait dans de nombreuses cellules, y compris les macrophages, dans lesquels ils peuvent être 13 de la concentration plasmatique à moins d'inflammation méningée). Ils se concentrent dans la bile et le lait. Jusqu'à 75 de la dose est liée aux protéines plasmatiques, et ils se lient aux glycoprotéines 1-acide plutôt que de l'albumine. Biotransformation métabolique inactivation des macrolides est généralement étendue, mais la proportion relative dépend de la voie d'administration et de l'antibiotique particulier. Après l'administration PO, 80 d'une dose d'érythromycine subit métabolique inactivation, alors que la tylosine semble être éliminé sous une forme active. antibiotiques Excrétion macrolides et leurs métabolites sont excrétés principalement dans la bile (40 de clarithromycine est excrétée inchangée dans l'urine. La concentration de macrolides dans le lait est souvent plusieurs fois plus grande que dans le plasma, en particulier dans la mammite. Pharmacokinetic Valeurs macrolides ont tendance à être caractérisée par une forte orale biodisponibilité, mais cela peut varier selon les espèces, les médicaments et leurs sels. par exemple, la biodisponibilité par voie orale pour la tylosine est de 0,35 pour le sel de tartrate par rapport à 0,14 pour le phosphate. pour l'azithromycine, la biodisponibilité orale est de 39 poulains 672 h pour certains. inhibitrice plasmatique efficace Les concentrations sont maintenues pendant 8 heures après l'administration postale et pour 122 fois / jour, par voie parentérale. Indications thérapeutiques et taux de dose Les macrolides sont utilisés pour traiter les infections systémiques et locales. Ils sont souvent considérés comme des solutions de rechange aux pénicillines pour le traitement des infections à streptocoques et staphylocoques . indications générales comprennent les infections des voies respiratoires supérieures, bronchopneumonie, entérite bactérienne, métrite, pyodermites, infections des voies urinaires, l'arthrite et d'autres. Les macrolides sont indiqués pour le traitement de Rhodococcus infections des voies respiratoires chez les poulains. Formulations pour traiter la mammite sont également disponibles et ont souvent l'avantage d'un temps de retenue à court pour le lait. Tilmicosin, gamithromycine et tulathromycine sont approuvés pour une utilisation dans le traitement des maladies respiratoires bovines associées à Mannheimia haemolytica. Pasteurella multocida. et somni Histophilus. Chez le porc, la tilmicosine phosphate est ajouté pour nourrir ou de l'eau pour le contrôle de la maladie respiratoire porcine. Une sélection de doses générales pour certains macrolides est répertorié dans le tableau: Doses de macrolides. Le débit de dose et la fréquence doit être ajustée si nécessaire pour l'animal individuel. Préoccupations cliniques spéciales Effets indésirables et Toxicité Toxicité et effets indésirables sont rares pour la plupart des macrolides (sauf tilmicosine), bien que la douleur et l'enflure peuvent se développer au niveau des sites d'injection. Des réactions d'hypersensibilité ont parfois été vu. Erythromycin estolate peut être hépatotoxiques et provoquer une cholestase il peut aussi provoquer des vomissements et la diarrhée, en particulier lorsque des doses élevées sont administrées. Les chevaux sont sensibles aux perturbations gastro-intestinaux induits par macrolides qui peuvent être graves et même mortelles. Chez les porcs, la tylosine peut causer un oedème de la muqueuse rectale, protubérance anale légère diarrhée, et de l'érythème et le prurit anal. Après 5 mg / kg / jour, les chiens avaient une plus grande tendance à développer une tachycardie ventriculaire et fibrillation pendant l'ischémie myocardique aiguë. Tilmicosin se caractérise par une toxicité cardiaque (tachycardie et contractilité diminuée). Parentéral (mais pas orale) doit être évitée chez les porcs, et l'utilisation extra-étiquette doit être évitée. Les bovins sont morts après injection IV de la tilmicosine, et des blessures humaines est possible après une exposition accidentelle. Interactions antibiotiques macrolides probablement ne devraient pas être utilisés avec le chloramphénicol ou les lincosamides, car ils peuvent en compétition pour le même site de liaison ribosomique 50S, bien que la signification in vivo de cette interaction potentielle est claire. L'activité des macrolides est enfoncé dans des environnements acides. préparations macrolides pour administration parentérale sont incompatibles avec beaucoup d'autres préparations pharmaceutiques. Érythromycine et troléandomycine et d'autres macrolides sont des inhibiteurs d'enzymes microsomales qui dépriment le CYP3A4 (chez les personnes) et donc le métabolisme de nombreux médicaments. Les macrolides sont également des substrats et inhibiteurs potentiellement puissants de pompes à efflux p-glycoprotéine. Effets sur les épreuves de laboratoire phosphatase alcaline, bilirubine, sulfobromophtaléine (BSP), numération leucocytaire totale, nombre d'éosinophiles, AST, ALT et peuvent augmenter. Les concentrations de cholestérol peuvent diminuer. Les exigences réglementaires des médicaments de sevrage et de lait Supprimer Temps pour les délais d'attente et les temps de rejet du lait varient selon les pays. Ceux-ci devraient être suivies avec soin pour éviter les résidus alimentaires et les implications pour la santé publique qui en découlent. Les délais d'attente énumérés dans le tableau: Drug Retrait et Milk Supprimer Times of macrolides ne servent que de lignes directrices générales. Tilmicosin se caractérise par un temps de retrait de 28 jours et ne doit pas être utilisé dans toutes les espèces autres que les bovins adultes (mais pas chez les vaches laitières âgées de 20 mo).